胡海嵐團(tuán)隊(duì)在自然發(fā)表重大突破：揭示氯胺酮快速抗抑郁機(jī)制及新型藥物靶點(diǎn)
胡海嵐課題組
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院和求是高等研究院胡海嵐團(tuán)隊(duì)在抑郁癥研究方面取得重大突破。2月15日，著名期刊《自然》罕見(jiàn)地以同期兩篇研究長(zhǎng)文的形式發(fā)表該團(tuán)隊(duì)成果，文章揭示了導(dǎo)致抑郁的大腦機(jī)制，并由此解釋了一種抗抑郁藥物能夠快速起效的原因，還為研發(fā)新型抗抑郁藥物提供了多個(gè)嶄新的分子靶點(diǎn)。
“K粉”為何成抗抑郁神器：
能讓大腦中的一把“機(jī)關(guān)槍”啞火
胡海嵐團(tuán)隊(duì)的研究首次回答了氯胺酮為什么能快速抗抑郁。
氯胺酮對(duì)抑郁癥的治療作用被視為整個(gè)精神疾病領(lǐng)域近半個(gè)世紀(jì)最重要的發(fā)現(xiàn)。一方面，它是一種精神成癮藥物，是K粉這一毒品的主要成分；另一方面，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)在低濃度時(shí)它又具有快速高效的抗抑郁效果。傳統(tǒng)的抗抑郁藥物常需要數(shù)周到數(shù)月才能開(kāi)始改善情緒，并只對(duì)近三成的患者起作用。而氯胺酮可以神奇地在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)就起效，并且可以在更多難治型抑郁癥患者中發(fā)揮作用，在精神類疾病中少見(jiàn)地實(shí)現(xiàn)了“藥到病除”。
多年來(lái)，科學(xué)家對(duì)氯胺酮的驚人表現(xiàn)“知其然而不知其所以然”，直到胡海嵐團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)氯胺酮與大腦中簇狀放電活動(dòng)的聯(lián)系。這一最新研究表明，名為外側(cè)韁核的腦區(qū)的簇狀放電活動(dòng)，抑制了其下游那些與獎(jiǎng)賞相關(guān)的腦區(qū)，從而引發(fā)抑郁。氯胺酮能阻斷外側(cè)韁核的簇狀放電，最終產(chǎn)生快速抗抑郁的療效。
有關(guān)簇狀放電的發(fā)現(xiàn)揭示了信息傳遞的頻率的重要性。“外側(cè)韁核始終在向下游發(fā)射抑制信息。對(duì)普通人來(lái)說(shuō)，是像霰彈槍那樣一次一發(fā)，不會(huì)有顯著作用。”胡海嵐說(shuō)，“而對(duì)于抑郁癥患者來(lái)說(shuō)，簇狀放電活動(dòng)使外側(cè)韁核像一把機(jī)關(guān)槍那樣密集高效地射出子彈，下游的獎(jiǎng)賞腦區(qū)就被強(qiáng)烈地抑制住了。”
外側(cè)韁核被稱為大腦的負(fù)面情緒中樞。它位于海馬體下方，體積很小。外側(cè)韁核的下游腦區(qū)是中腦單胺核團(tuán)，負(fù)責(zé)制造多巴胺等獎(jiǎng)賞物質(zhì)，我們吃到美食時(shí)的滿足感，在生活中感受愛(ài)意、收獲成功時(shí)的幸福感，都來(lái)自這些獎(jiǎng)賞物質(zhì)。顯然，一旦獎(jiǎng)賞腦區(qū)不能正常運(yùn)轉(zhuǎn)，我們的世界就將一片灰暗。
外側(cè)韁核的簇狀放電依賴于大腦中最主要的興奮性遞質(zhì)谷氨酸受體，而氯胺酮正是這種受體的阻斷劑。在氯胺酮作用下，機(jī)關(guān)槍迅速啞火，回到了霰彈槍那種不緊不慢的頻率，抑郁癥患者得以快速治愈。
團(tuán)隊(duì)利用腦片電生理和數(shù)學(xué)建模的方法證明，外側(cè)韁核的簇狀放電除了依賴谷氨酸受體，還需要T型鈣通道協(xié)同發(fā)揮作用。在外側(cè)韁核內(nèi)局部阻斷該通道同樣產(chǎn)生了快速的抗抑郁效果。這進(jìn)一步證明機(jī)關(guān)槍般的簇狀放電是誘發(fā)抑郁的一種關(guān)鍵機(jī)制。
△這則視頻顯示氯胺酮的快速抗抑郁作用：老鼠在水中的求生欲望大大增強(qiáng)。
打開(kāi)腦中的簇狀放電通道
小老鼠就抑郁了
胡海嵐團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一系列精妙的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，印證了簇狀放電誘導(dǎo)抑郁的重要發(fā)現(xiàn)。
和人一樣，老鼠也會(huì)表現(xiàn)出多種抑郁癥狀。正常的老鼠都知道糖水比純水好喝，得了抑郁癥的老鼠卻表示：“唉，有什么區(qū)別，嘗起來(lái)都一樣。”這種癥狀被稱為“快感缺失”。正常的老鼠掉進(jìn)水里會(huì)拼命撲騰求生，得了抑郁癥的老鼠則更長(zhǎng)久地表現(xiàn)為放棄求生，這被稱為“行為絕望”。
在浙大醫(yī)學(xué)院的實(shí)驗(yàn)室里，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)套管局部，直接向老鼠的外側(cè)韁核提供氯胺酮，就快速緩解了上述抑郁癥狀。原本對(duì)提供糖水和純水的兩個(gè)管子一視同仁的抑郁癥老鼠，用藥后即表現(xiàn)出對(duì)糖水的高度偏好；在水里的求生欲望也更強(qiáng)烈了。
反過(guò)來(lái)，如果人為地在正常老鼠的大腦中激發(fā)出外側(cè)韁核的簇狀放電，則能瞬時(shí)地誘發(fā)出多種典型的抑郁行為。研究團(tuán)隊(duì)利用光遺傳技術(shù)實(shí)現(xiàn)了這一點(diǎn)。在箱子里，老鼠一進(jìn)入某一塊特定區(qū)域，研究者就激發(fā)簇狀放電，很快就發(fā)現(xiàn)老鼠們都躲著那塊地方走。
“這一研究成果強(qiáng)調(diào)了放電模式的關(guān)鍵性，在抑郁癥領(lǐng)域內(nèi)首次實(shí)現(xiàn)了只改變某個(gè)腦區(qū)的放電模式，從而誘發(fā)抑郁樣行為。”胡海嵐說(shuō)。
△這則視頻顯示氯胺酮使抑郁癥老鼠重建對(duì)糖水的偏好。
為研發(fā)安全有效抗抑郁新藥
找到多個(gè)靶點(diǎn)
氯胺酮的快速抗抑郁機(jī)制已經(jīng)真相大白，卻又進(jìn)一步引發(fā)了新問(wèn)題：外側(cè)韁核為何會(huì)產(chǎn)生簇狀放電活動(dòng)？同時(shí)，鑒于氯胺酮在臨床上作為抗抑郁藥物使用還有很大局限，我們應(yīng)如何尋找更為安全有效的抗抑郁藥物？
在同時(shí)發(fā)表的另一篇《自然》論文中，胡海嵐團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步回答了上述問(wèn)題，指出了研發(fā)抗抑郁藥物的新靶點(diǎn)。
“外側(cè)韁核中的腦細(xì)胞形成了獨(dú)特的結(jié)構(gòu)。”胡海嵐說(shuō)，星形膠質(zhì)細(xì)胞的突起緊密地包裹在神經(jīng)元胞體的周圍，創(chuàng)造出一些狹小的空間。這些空間里的離子濃度直接影響簇狀放電的產(chǎn)生。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，外側(cè)韁核中的星形膠質(zhì)細(xì)胞中存在著名為Kir4.1的鉀離子通道。團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一系列精妙的腦片電生理實(shí)驗(yàn)，并且進(jìn)行了數(shù)學(xué)建模。研究表明，Kir4.1的高表達(dá)，能使外側(cè)韁核中神經(jīng)元超極化，進(jìn)而誘發(fā)簇狀放電。該研究闡明了一種全新的抑郁癥發(fā)病的分子機(jī)制——即外側(cè)韁核神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的交互作用發(fā)生改變，從而引發(fā)神經(jīng)元的簇狀放電，最終介導(dǎo)抑郁行為。
在這一系列研究中，胡海嵐團(tuán)隊(duì)陸續(xù)指出了谷氨酸受體NMDAR、T-VSCCs、Kir4.1作為快速抗抑郁分子靶點(diǎn)的有效性，“雖然藥物研發(fā)的道路很漫長(zhǎng)，但是我們已經(jīng)看見(jiàn)了曙光，并且邁出了第一步。”胡海嵐說(shuō)。
胡海嵐教授長(zhǎng)期在國(guó)內(nèi)外科研機(jī)構(gòu)從事情感與社會(huì)行為的神經(jīng)機(jī)制研究，近年來(lái)，她帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在情緒和社會(huì)行為的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)這一腦科學(xué)前沿方向取得了一系列系統(tǒng)性原創(chuàng)成果。2013年，胡海嵐團(tuán)隊(duì)曾在《科學(xué)》雜志發(fā)表論文，揭示了大腦外側(cè)韁核一種“失望分子”在抑郁癥中起著關(guān)鍵作用。“本次研究是上一次研究工作的延續(xù)，我們發(fā)現(xiàn)了大腦中特殊部位的特殊放電模式與抑郁癥的關(guān)系，并找到了可能更適合做為藥物靶點(diǎn)的‘抑郁分子’。”胡海嵐說(shuō)。
《自然》雜志評(píng)審人對(duì)這本次研究帶來(lái)的重大突破給予了很高評(píng)價(jià)：“關(guān)于外側(cè)韁核NMDA受體參與介導(dǎo)簇狀放電和氯胺酮的抗抑郁作用的發(fā)現(xiàn)非常重要、創(chuàng)新，并且具有廣泛的意義”“這篇迷人的論文發(fā)現(xiàn)了一種不同尋常的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用。” 據(jù)了解，《自然》和另一頂級(jí)期刊《科學(xué)》還將為這兩項(xiàng)工作配發(fā)專門的評(píng)論文章。
浙江新聞客戶端2018年2月15日